Клинические, иммунологические и генетические особенности у пациентов с синдромом недифференцированной рецидивирующей лихорадки (SURF) (Arthritis & Rheumatology, декабрь 2024)

02 декабря 2024 г. в журнале Arthritis & Rheumatology опубликована статья "Клинические, иммунологические и генетические особенности у пациентов с синдромом недифференцированной рецидивирующей лихорадки (SURF)". 

Синдром недифференцированных рецидивирующих лихорадок (SURF) характеризуется рецидивирующими лихорадками и аутовоспалительной реакцией без подтвержденного молекулярного диагноза синдрома наследственной рецидивирующей лихорадки (HRF) и не соответствует критериям синдрома периодической лихорадки, аденита, фарингита, афтозного стоматита (PFAPA). Целью этого исследования было охарактеризовать клинические особенности пациентов с SURF по сравнению с пациентами с PFAPA, а также проанализировать их цитокиновые характеристики, генетические вариации и реакцию на лечение. 

Необъяснимые рецидивирующие лихорадки часто встречаются в педиатрической ревматологии и ложатся тяжелым бременем на семьи, страдающие от них, из-за того, что ребенок пропускает несколько дней в детском саду или школе, а родители - на работе. Рецидивирующие лихорадки часто сопровождаются признаками аутовоспалительной реакции. 

За последние 2 десятилетия было выявлено множество моногенных HRF, и продолжают определяться новые синдромы. HRF характеризуются рецидивирующими лихорадочными состояниями, которые связаны с чрезмерной воспалительной реакцией при отсутствии высоких титров аутоантител или антигенспецифических Т-клеток, которые вызываются определенным генетическим патогенным вариантом. Наиболее распространенные синдромы обусловлены интерлейкином-1 (IL-1) или интерфероном I типа. HRF в целом, как правило, являются более тяжелыми формами заболевания, чем спорадические или немоногенные синдромы периодической лихорадки. 

Наиболее распространенным диагнозом рецидивирующей лихорадки и аутовоспаления в ревматологии является PFAPA, который характеризуется значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов во время обострений без известной моногенной причины, но, как было установлено, связан с локусами генетической предрасположенности в генах, вовлеченных в болезнь Бехчета. Общепризнанных классификационных критериев для PFAPA не существует, но наиболее часто используемыми для диагностики и исследования являются модифицированные критерии Маршалла. Эти критерии гласят, что у пациента должны начаться регулярные приступы лихорадки в возрасте до 5 лет, у него должны отсутствовать симптомы инфекции верхних дыхательных путей, у него должен быть, по крайней мере, один из 3-афтозный стоматит, шейный лимфаденит или фарингит, сопровождающихся лихорадкой.

Кроме того, необходимо исключить циклическую нейтропению, у пациента должны быть полностью бессимптомные периоды между приступами лихорадки, а также у него должен быть нормальный рост и развитие. В 2019 году Гатторно и соавторы использовали реестр EuroFever для разработки и валидации критериев классификации PFAPA и HRFS. Для соответствия критериям EuroFever/PRINTO PFAPA требуются 7 из следующих 8 симптомов: наличие фаринготонзиллита, длительность эпизодов 3-6 дней, шейный лимфаденит, периодичность повышения температуры и отсутствие диареи, боли в грудной клетке, кожная сыпь и артрит. Было установлено, что этот критерий является более точным, чем модифицированные критерии Маршалла, и имеет чувствительность 97%, специфичность 93% и точность 99%. 

Исторически сложилось так, что пациентам с рецидивирующими лихорадками, генетическое тестирование которых не соответствовало HRF и которые не соответствовали критериям PFAPA, часто ставили диагноз и лечили их как атипичных пациентов с PFAPA. Однако растет понимание того, что такие пациенты представляют собой отдельную клиническую группу, которая получила название синдрома неопределенных рецидивирующих лихорадок, или SURF. SURF представляет собой заболевание, характеризующееся рецидивирующими эпизодами лихорадки и системным аутовоспалением, которые проходят самостоятельно, но без подтвержденного молекулярного диагноза, и которое не соответствует критериям PFAPA.

Проспективное исследование, посвященное изучению периферических и тонзиллярных иммунных сигналов у пациентов с SURF и PFAPA, показало, что иммунные признаки каждого из них были достаточно разными, что указывает, что SURF и PFAPA были клинически различными патологиями. Несмотря на это, мало что известно о клиническом, иммунологическом и генетическом разнообразии пациентов с SURF, и нет единого мнения о наилучших методах лечения. Цель этого исследования - лучше охарактеризовать пациентов с SURF путем проведения проспективного когортного исследования пациентов с PFAPA и пациентов с SURF с использованием регистра детских аутовоспалительных заболеваний Медицинского центра детской больницы Цинциннати. 

Результаты: 

Синдромы периодической лихорадки представляют собой серьезную клиническую проблему, и многие пациенты либо не имеют установленной генетической причины, либо не подходят критериям для хорошо охарактеризованных синдромов, таких как PFAPA, и, таким образом, наилучшие подходы к лечению неизвестны. Недавно появилась классификация SURF для описания группы пациентов с рецидивирующими лихорадками без известной моногенной причины, эпизоды которых не соответствуют критериям PFAPA. В данной статье авторы описывают когорту пациентов с SURF, которые клинически отличаются от PFAPA, с неоднородными симптомами и реакцией на лечение, а также подгруппу с явно повышенным уровнем периферических цитокинов, включая IL-12p70, IL-23 и IFNγ. 

Различие между PFAPA и SURF по-прежнему остается диагностической проблемой, особенно в связи с отсутствием единого мнения о наилучших диагностических или классификационных критериях для PFAPA. Хотя существует множество классификационных критериев, включая модифицированные Marshall's, Feder и Salazar, Genoa 2017, Takeuchi и EuroFever/PRINTO, ни один из этих критериев не был принят повсеместно. В целом, авторы обнаружили, что SURF - это гетерогенная группа пациентов, у которых наиболее распространенные симптомы включают артралгии (50%), боли в животе (50%), язвы во рту (43%), сыпь (43%), а также усталость и недомогание (41%). Часто наблюдались желудочно-кишечные расстройства, и сообщалось о таких симптомах, как боль в животе, анорексия, тошнота, рвота и диарея. У меньшего числа пациентов приступы лихорадки сопровождались головными болями, миалгиями и аденитом. Интересно, что эти результаты согласуются с некоторыми исследованиями, показывающими аналогичную гетерогенность, в то время как Сутера с соавторами предположили, что SURF более однороден. Это различие в наших результатах может быть объяснено тем фактом, что группа Сутеры была однородной по расе и этнической принадлежности, причем 100% из них были европеоидами-итальянцами. 

При проведении различия между пациентами с SURF и PFAPA представляемое данное исследование показало, что сыпь и артралгии чаще возникают у пациентов с SURF, в то время как фарингит значительно чаще встречается у пациентов с PFAPA. Наличие артралгий у этих пациентов подтверждает более ранние результаты когортного исследования пациентов с SURF, проведенного международным регистром EuroFever. Это же исследование показало, что усталость, недомогание, боли в животе, миалгии и глазные симптомы наблюдались по меньшей мере у 40% участников исследования. Представляемая группа пациентов подтвердила, что по меньшей мере у 40% пациентов во время приступов лихорадки наблюдались усталость или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Исследование, проведенное Pauli и соавторами, выявило статистически более высокую частоту появления язв во рту, артралгий и болей в животе у пациентов с SURF и значительно более частый фарингит у пациентов с PFAPA. В представляемом исследовании язвы во рту присутствовали у 43% пациентов SURF, а боли в животе наблюдались у 50%, но эти данные были незначительными по сравнению с когортой PFAPA в представляемом исследовании. 

Результаты лечения стероидами по необходимости и аденотонзиллэктомия у пациентов с SURF и PFAPA в представляемом исследовании были схожими. Однако ни одному пациенту, у которого был диагностирован PFAPA по критериям Eurofever, не потребовалась эскалация терапии после назначения стероидов по необходимости или аденотонзиллэктомии. 

Методы лечения пациентов с SURF чаще всего включали НПВП, стероиды по необходимости, колхицин, аденотонзиллэктомию и анти-IL1 терапию. Marques с соавторами изучили прогностические факторы ответа на колхицин и обнаружили, что наличие сыпи и отрицательный гетерозиготный вариант MEFV были связаны с повышенной вероятностью неполного ответа на колхицин, в то время как положительный гетерозиготный вариант MEFV VUCS был связан с полным ответом на лечение колхицином.

Представленная группа пациентов поддержала это. Все 3 пациента с вариантами MEFV контролировали течение заболевания с помощью НПВП, стероидов по необходимости или колхицина. Большинство пациентов с SURF в представленной когорте сначала получали типичную терапию PFAPA, такую как стероиды по необходимости, колхицин и аденотонзиллэктомию. Ответ на лечение у пациентов с SURF были неоднородным.

Для пациентов, у которых не наблюдался полный ответ на традиционную терапию PFAPA, эскалация лечения с переходом на биологические препараты был обычным делом, при этом наиболее часто используемой биологической терапией была анти-IL1 терапия. Трем пациентам была назначена эскалация лечения с применением двойной анти-IL1-терапии с канакинумабом по расписанию и анакинрой по необходимости, и у них был полный ответ. У четырех пациентов курс лечения IL-1 был неуспешен. У троих из 4 пациентов симптомы появились позже, в возрасте 6, 9 и 16 лет.

Однако в целом у пациентов, которые хорошо реагировали на монотерапию анти-IL1, клинические, иммунологические и генетические данные были неоднородными. Это продолжает подтверждать неоднородность в SURF и может также свидетельствовать о том, что существуют подгруппы пациентов, которым терапия анти-IL1 не приносит пользы, и подгруппа пациентов, которым была бы полезна двойная терапия. 

Насколько известно, это первое исследование, в котором оцениваются периферические цитокины у пациентов с SURF. В целом, авторы обнаружили, что периферические цитокины у пациентов с PFAPA и SURF были одинаковыми, за исключением Mip-1beta, который был значительно выше у пациентов с PFAPA. Авторы заметили, что у пациентов с SURF, как правило, чаще наблюдались выбросы с повышенным содержанием провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6, IL-8 и IL-17A. Такого же явления не наблюдалось при PFAPA (рис. 2). (Заметка: выбросы – это статистический термин). 

Детали во вложенной статье