Профессиональный аккаунт
У вас пока нет действующего кабинета в МИС "МедЭлемент".
Создать кабинет частной практики?
Нормальный и патологический эритропоэз, и кислородный сенсор в клетках (Blood, апрель 2022)
Дата публикации: 29 апреля 2022
21 апреля 2022 г. вышел номер журнала Blood, который посвящен нормальному и патологическому эритропоэзу.
На обложке журнала показана конфокальная микроскопия фактора фон Виллебранда (красным цветом), анти- CD41 (зеленым цветом, является маркером тромбоцитов) и 4′,6-диамидино-2-фенилиндол (синим цветом, окраска ДНК клеток). Иммунофлюоресцентная окраска ткани легкого при тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Желтый цвет означает колокализацию фактора фон Виллебранда и тромбоцитов.
На древнегреческом ερυθρo (эритро) означает красный, а ποίησις (поэз) означает делать. Такова этимология слова “эритропоэз”, термина, которым назвали определение процесса продукции эритроцитов в костном мозге. Патология человеческого эритрона может привести к анемии или эритроцитозу, где анемия является гораздо более распространенным явлением.
Данный выпуск журнала посвящен обзорам, которые описывают самые последние продвижения в нашем понимании нормального и патологического эритропоэза:
- “Прорывная наука: индуцируемые гипоксией факторы, сенсорный механизм кислорода в организме и расстройства гемопоэза”, статью написал Грегг Леонард Семенза, Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года.
- “Молекулярные и клеточные механизмы, которые регулируют эритропоэз человека”.
- “Неэффективный эритропоэз и его лечение”.
Кислородный сенсор в клетках
Обзор основан на опубликованной 21 апреля 2022 г. статье “Прорывная наука: индуцируемые гипоксией факторы, сенсорный механизм кислорода в организме и расстройства гемопоэза”, статью написал Грегг Леонард Семенза, Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года:
- Регуляция эритропоэза: специализированные интерстициальные клетки внутреннего кортекса и внешнего мозгового слоя почек в ответ на гипоксию увеличивают продукцию эритропоэтина (ЭПО), который выбрасывается в кровоток и в костном мозге ЭПО присоединяется к рецептору на поверхности эритроидных клеток-предшественников, что является триггером сигнальных трансдукционных путей, которые увеличивают выживание, пролиферацию и дифференцирование эритроидных клеток. Последующее увеличение массы эритроцитов увеличивает доставку кислорода, таким образом закрывая петлю на гомеостазе.
- А вот каков же сенсорный механизм падения кислорода? Одно время предполагалось, что так как гемоглобин переносит кислород в клетки, то возможно гемопротеины вовлечены в сенсорный механизм кислорода в почках. По другому предполагалось, так как цитохром-c-оксидаза использует кислород в комплексе IV митохондриальной электронной транспортной цепи, то возможно цитохром вовлечен в сенсорный механизм кислорода. Но обе эти теории оказались не верны.
- Так что же является сенсором кислорода в клетках? Таким сенсором являются пролин гидроксилазы 1, 2 и 3 (PHD1, PHD2, и PHD3), которые катализируют вставление одного атома кислорода в раздел Pro402 или раздел Pro564 индуцируемого гипоксией фактора-1-альфа (HIF-1α), в то время как второй атом кислорода используется для декарбоксилирования альфа-кетоглутарата до сукцината и углекислого газа.
- Как же это было обнаружено? Было обнаружено, что в 120-ти литрах клеток уровень экспрессии HIF-1α регулировался кислородом: уровень увеличивался в течение одного часа после экспозиции к гипоксии и HIF-1α полностью деградировал в течение 5ти минут реоксигенации. Триггер деградации HIF-1α в нормоксических условиях был поразительно прямым.
- Имеется два вида HIF-1 : HIF-1α и HIF-1β. Количество экспрессии HIF-1β не зависит от напряжения кислорода. А HIF-1α обнаруживается только при гипоксических условиях. Имеется пороговая критическая концентрация кислорода. Когда уровень кислорода падает ниже этой границы, то происходит стабилизация обеих субъединиц HIF, и HIF-1α, и HIF-1β. Эти две субъединицы β и α присоединяются к печеночному нуклеарному фактору-4 (HNF-4) и к р300, что приводит к транскрипции гена эритропоэтина (смотрите на вложенном рисунке в левой части под красным словом Hypoxia). И, как я уже писал выше, формируется эритропоэтин, который присоединяется к рецептору на поверхности эритроидных клеток-предшественников.
- Когда уровень кислорода нормализуется, то субъединица α (HIF-1α) проходит пролиновое гидроксилирование (PH) в присутствии железа и кислорода (смотрите на вложенном рисунке под красным словом Normoxia). Гидроксилированная HIF-1α связывается с протеином Von Hippel-Lindau (VHL), активируется комплекс лигазы UL, что приводит к деградации HIF-1α через протеасомы, и что в свою очередь останавливает последующую транскрипцию эритропоэтина.
Вот такой вот механизм сенсора кислорода в организме человека.
Чем ещё важно понимание данного механизма:
- Гомозиготная мутация гена, ответственного за VHL, приводит к снижению взаимодействия VHL с гидроксилированной HIF-1α, что приводит к накоплению HIF-1α и к чрезмерной продукции эритроцитов при Чувашской полицитемии (семейный эритроцитоз 2 типа).
- При мутации гена EGLN1, который кодирует пролин гидроксилазы 2 (PHD2), то развивается семейный эритроцитоз 3 типа (аутосомно-доминантный).
Что еще можно отметить?
- Нужно также отметить, что имеется второй протеин, HIF-2α, который также подвержен кислородо-зависимому пролиловому гидроксилированию. Мутации гена EPAS1, который кодирует HIF-2α, вызывает семейный эритроцитоз 4 типа, а это уже другая история.
- С учетом всего описанного выше механизма, в настоящее время проходят испытания 2-х препаратов ингибиторов пролил гидроскилазы HIF, которые показали эффективность как эритропоэз-стимулирующие препараты у пациентов с анемией и с болезнями почек (препараты roxadustat и vadadustat).
- Обнаружено, что активность HIF повышена при многих гематологических злокачественных заболеваниях. Поэтому, разработка и применение ингибиторов HIF как анти-раковых препаратов скорее всего будет следующим прорывным методом лечения.
Подробнее смотрите в прикрепленном файле
Автор обзоров мировой медицинской периодики на портале MedElement - врач общей практики, хирург Талант Иманалиевич Кадыров.
Закончил Киргизский Государственный медицинский институт (красный диплом), в совершенстве владеет английским языком. Имеет опыт работы хирургом в Чуйской областной больнице; в настоящий момент ведет частную практику.
Регулярное повышение квалификации: курсы Advanced Cardiac Life Support, International Trauma Life Support, Family Practice Review and Update Course (Англия, США, Канада).