Новые противосудорожные препараты во время беременности (Seizure, апрель 2023)

В выпуске за апрель 2023 г. журнала Seizure опубликована статья "Растущее использование новых противосудорожных препаратов во время беременности: обсервационное исследование с особым упором на лакосамид".
 
В представляемом исследовании, которое прошло в Германии, решили проанализировать применение более новых противосудорожных препаратов во время беременности.
 
Основные моменты
- Беременные женщины все чаще подвергаются воздействию новых противосудорожных препаратов, таких как лакосамид, хотя их безопасность еще не доказана.
 
- Предварительные данные указывают на отсутствие повышенного риска самопроизвольного выкидыша или серьезных врожденных дефектов, связанных с приемом лакосамида во время беременности.
 
- Влияние новых противосудорожных препаратов на исход беременности трудно определить из-за ограниченного числа хорошо документированных беременностей, частого одновременного применения нескольких противосудорожных препаратов и высокого процента прерванных беременностей.
 
Абстракт 
Вступление
Эпилепсия - распространенное неврологическое заболевание, требующее длительной терапии, также во время беременности. Большинство исследований исходов беременности у женщин с эпилепсией основаны на применении противосудорожных препаратов (АSМ) в качестве монотерапии. Однако примерно 20-30% пациентов с эпилепсией нуждаются в политерапии, и более новые ASM являются вариантом лечения, когда контроль над приступами не достигается с помощью ASM первой линии.
 
Методы
Обсервационное исследование, оценивающее использование новых ASM, имеющих разрешение на продажу с 2005 года, было проведено Центром клинической тератологии и безопасности лекарственных средств Embryotox во время беременности в период с 2004 по 2019 год. Кроме того, были проанализированы течение и исходы беременностей, подвергавшихся воздействию лакосамида.
 
Результаты
Наше исследование подтверждает растущее использование новых ASM также и у беременных женщин. Это особенно верно для лакосамида, эсликарбазепина и бриварацетама, поскольку вскоре после получения разрешения на продажу растет число назначений у беременных. Анализ 55 беременных проспективно и 10 беременных ретроспективно, которым подтверждённо назначался лакосамид, не указывает на повышенный риск серьезных врожденных дефектов или самопроизвольного выкидыша. Однако брадикардия, наблюдавшаяся у 3 новорожденных, может быть связана с пренатальным воздействием лакосамида.
 
Вывод
Имеющиеся данные не подтверждают предположение о том, что лакосамид является значимым тератогеном. Растущее использование новых ASM во время беременности подчеркивает необходимость проведения дополнительных исследований для консультирования до зачатия, особенно в отношении лакосамида, эсликарбазепина и бриварацетама.
 
1. Введение
Эпилепсия - распространенное неврологическое заболевание, требующее длительной терапии. Выбор противосудорожного препарата (ASM) не всегда прост и требует клинического опыта с учетом индивидуальных особенностей, включая возраст и пол. Беременность представляет собой особую проблему, поскольку необходимо принимать во внимание потенциальные побочные эффекты лечения ASM для плода.
 
Вальпроат не рекомендуется применять во время беременности, а женщинам, планирующим беременность, предпочтение отдается ламотриджину, а в последнее время и леветирацетаму [1,2]. Чтобы избежать его тератогенных эффектов, замена вальпроата противосудорожной полипрагмазией может быть единственным вариантом у женщин, планирующих беременность. В целом, около 20-30% пациентов с эпилепсией нуждаются в политерапии, и для достижения контроля над приступами все чаще назначаются новые АSМ. Хотя новые АSМ выгодны с точки зрения лучшей переносимости и меньшего количества взаимодействий, для большинства АSМ, введенных после 1989 года, данные о применении во время беременности все еще ограничены [3]. Поэтому мы решили оценить базу данных Embryotox для новых ASM, лицензированных с 2005 года. 
 
4. Обсуждение
Несмотря на отсутствие данных об их безопасности во время беременности и рекомендаций по ограничительному применению у женщин детородного возраста [13], наши данные демонстрируют увеличение частоты беременностей с применением новых ASM (рис. 1). О зонисамиде, впервые одобренном в 2005 году, все чаще сообщалось в наш центр Embryotox после 2010 года, тогда как лакосамид, эсликарбазепин и о беременностях, подвергшихся воздействию бриварацетама, сообщалось в течение года после получения разрешения на продажу.
 
4.1. Лакосамид
Лакосамид относится к наиболее часто используемым новым АSМ, что требует оценки его безопасности при беременности [15]. Предполагается, что механизм действия функционализированной аминокислоты лакосамида отличается от других ASM и может включать усиление медленной инактивации натриевых каналов [16]. Лакосамид был впервые лицензирован в ЕС и США в конце 2008 года для дополнительного лечения парциальных приступов с или без вторичной генерализации [17,18]. С 2017 года лакосамид также был одобрен для лечения в виде монотерапии [19], а в 2020 году - в качестве дополнительной терапии генерализованных тонико-клонических припадков [20,21]. Лакосамид доказал свою эффективность и хорошую переносимость, не взаимодействует с контрацептивами и также применяется у педиатрических пациентов. [22], [23], [24], [25]. Между тем лакосамид часто выбирают для начального лечения фокальной эпилепсии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как депрессия, или у пациентов после трансплантации [26,27].
 
Опубликованный опыт в отношении исходов беременностей, подвергавшихся воздействию лакосамида, ограничен 6 случаями [25,[28], [29], [30]] и серии из 7 выявленных случаев [31]. В связи с изменениями плацентарных транспортеров и потенциальным влиянием на поступление фолиевой кислоты недавно было рекомендовано соблюдать осторожность при применении высоких доз лакосамида во время беременности [32]. Высокая частота летальности эмбрионов и пороков развития была описана у мышей после воздействия лакосамида во время эмбриогенеза [33]; в других исследованиях на рыбках Данио и цыплятах сообщалось об ограничении роста и серьезных пороках развития [34,35]. Нарушение роста плода наблюдалось в исследованиях на мышах и крысах [17].
 
Оценка наших данных, самой большой на сегодняшний день когорты исходов беременности, не указывает на какую-либо специфическую картину врожденных дефектов после воздействия лакосамида. Кроме того, частота самопроизвольных выкидышей находится в пределах нормы и сопоставима с другими исследованиями Embryotox [36]. Однако высокий уровень планового прерывания беременности (таблица 1) в качестве конкурирующего события и ограниченное число беременностей с приемом лакосамида не позволяют исключить повышенный риск прерывания беременности.
 
В нашей серии случаев было четыре случая брадикардии или сердечной аритмии (три проспективно установленных случая и один ретроспективный отчет), после исключения одного новорожденного с брадикардией, связанной с недоношенностью. Известно, что ингибиторы натриевых каналов оказывают влияние на сердечную функцию. О побочных эффектах лакосамида со стороны сердца, таких как синусовая брадикардия, атриовентрикулярные блокады и желудочковая тахикардия, сообщалось примерно у 1% получавших лечение пациентов [16], особенно после начала терапии и более тяжелых после передозировки. В недавнем обзоре Янг и др. привел еще более высокие показатели - почти 6% для атриовентрикулярной блокады и удлинения PR и 2,5% для брадикардии, но указал, что о сердечно-сосудистых побочных эффектах сообщалось только в трех исследованиях [15]. В другом обзоре сердечных аритмий после лечения лакосамидом описана более высокая частота у женщин, чем у мужчин, и предложено исключить проаритмические факторы риска до начала приема лакосамида [37]. Поскольку плацентарный перенос лакосамида, по-видимому, является высоким, и сообщалось, что уровни лакосамида у новорожденных находятся в том же диапазоне, что и у матери [25], более низкая почечная элиминация у новорожденных, возможно, способствовала наблюдаемой брадикардии вскоре после рождения в нашем исследовании.
 
Наиболее распространенный побочный эффект лакосамида включает седативный эффект, головокружение и усталость [16]. У одной из наших пациенток после родов потребовалось снижение дозы из-за этих типичных побочных эффектов, что указывает на необходимость тщательного наблюдения и снижения дозы до уровня перед беременностью, после увеличения дозы во время беременности.
 
Одним из преимуществ новых ASM является то, что дозирование обычно основывается на клиническом ответе и не требуется рутинный мониторинг уровня в сыворотке крови [38,39]. Однако терапевтический мониторинг препаратов считается полезным в особых ситуациях, например, для поддержки коррекции дозы во время беременности [40]. Хотя нет четкого консенсуса относительно терапевтических уровней лакосамида [41,42], первоначальные данные свидетельствуют о необходимости снижения уровня лакосамида во время беременности [31]. У некоторых испытуемых нашего исследования также сообщалось о коррекции дозы, и недавно в исследовании MONEAD было подтверждено значительное снижение концентрации лакосамида по дозе во время беременности [40].
 
Доля монотерапии лакосамидом в нашей серии наблюдений существенно ниже по сравнению с другими исследованиями, что, вероятно, отражает применение лакосамида у пациентов с рефрактерной эпилепсией, получавших предыдущую монотерапию. Недавно лакосамид считался как дополнительный препарат первого выбора у пациентов без удовлетворительного контроля приступов при приеме леветирацетама и считается наиболее перспективным дополнительным препаратом для пациентов с фокальными припадками [43]. Также в нашем исследовании наиболее частой комбинацией была двойная терапия лакосамидом и леветирацетамом (рис. 3). Меадор и др. сообщалось, что эта комбинация была второй по распространенности комбинацией (6,5%) политерапий во время беременности после двойной терапии ламотриджином и леветирацетамом (43%) [44].
 
4.2. Соображения по поводу беременности
Около трети женщин, страдающих эпилепсией, относятся к репродуктивной возрастной группе [45]. Согласно недавнему опросу в Германии, около 30% беременностей были незапланированными [46]. В США частота незапланированных беременностей среди женщин с эпилепсией составляет около 55-65% и выше, чем в общей популяции [47,48]. Таким образом, лечение во время беременности может произойти случайно, поскольку новые АSМ рассматриваются как перспективные препараты с меньшим количеством побочных эффектов и лучшей переносимостью по сравнению с классическими АSМ первого поколения, в том числе, у женщин детородного возраста. Кроме того, назначение новых препаратов с лучшей переносимостью привело к улучшению приверженности к ASMS [49]. Кроме того, они могут быть выбраны в качестве альтернативы, чтобы избежать тератогенного эффекта вальпроата и других эмбриотоксичных ASM, особенно когда (моно)-терапия рекомендуемыми ламотриджином и леветирацетамом не позволяет адекватно контролировать судороги.
 
Что касается зонисамида, предварительные данные регистров эпилепсии беременных Великобритании/Ирландии и Австралии вызвали подозрение на тератогенные эффекты [50,51]. Более ранние опасения по поводу ограничения роста плода [52], возможно, способствовали более ограничительному применению зонисамида у женщин репродуктивного возраста или во время беременности в последние годы (рис. 1).
 
Информация о беременностях, подвергшихся воздействию бриварацетама, перампанела и эсликарбазепина, очень ограничена и в основном состоит из отчетов о случаях, абстрактов или данных фармаконадзора с большим количеством неполных данных о случаях [13,30,53,54]. Руфинамид и стирипентол используются при редких синдромах эпилепсии, и нет данных об исходе беременности, что касается ретигабина, то он тем временем изъят с рынка [20].
 
У большинства женщин прием противосудорожных препаратов во время беременности продолжается, за исключением тератогенного вальпроата, при котором часто обсуждается смена лечения при неожиданной беременности. Существуют более безопасные варианты лечения, особенно у женщин, принимающих вальпроат при неэпилептических неврологических или психиатрических заболеваниях. Женщинам с эпилепсией, как правило, не рекомендуется менять эффективный АSМ после выявления незапланированной беременности, поскольку необходимое временное накладывающееся лечение может увеличить риск развития судорог у матери и эмбриотоксичности. Из-за большого числа незапланированных беременностей у женщин с эпилепсией схема лечения должна быть пересмотрена у всех женщин детородного возраста. Кроме того, репродуктивные вопросы, такие как контрацепция, планирование семьи и возможность (незапланированной) беременности, должны решаться во время обычных приёмов  пациенток.
 
5. Заключение
Пока нет указаний на существенное эмбриотоксическое или тератогенное действие лакосамида. Необходимы дополнительные данные, подтверждающие эти выводы и изучающие потенциальную связь между воздействием лакосамида до родов и брадикардией новорожденных. Кроме того, для других всё чаще используемых новых ASM, таких как бриварацетам и эсликарбазепин, необходимы исследования исходов беременности для консультирования перед зачатием.
 
*Материал подготовлен с использованием машинного перевода. Если вы заметили неточность или ошибку, напишите в обратную связь (office@medelement.com). Спасибо!

Подробнее смотрите в прикрепленном файле

Автор обзоров мировой медицинской периодики на портале MedElement - врач общей практики, хирург Талант Иманалиевич Кадыров.