Синдром Рихтера: новые данные по биологии трансформации (Blood, июль 2023)

06 июля 2023 г. в журнале Blood опубликована статья “Синдром Рихтера: новые данные по биологии трансформации”.
 
Хотя генетический ландшафт хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) был широко изучен в результате крупномасштабных исследований секвенирования, проведенных за последнее десятилетие, молекулярная основа трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому, или синдром Рихтера (RS), оставалась не полностью охарактеризованной.

Недавние достижения в вычислительных методах клональной деконволюции, а также обширные усилия по сбору образцов при этом быстро прогрессирующем злокачественном новообразовании в настоящее время позволили провести всесторонний анализ парных образцов ХЛЛ и RS и привели к многочисленным новым исследованиям, изучающим генетическое, транскриптомное и эпигенетическое происхождение RS.

Параллельно, новые модели мышей с генной инженерией и ксенотрансплантацией предоставили возможность получить свежее биологическое и механистическое представление о развитии RS и поэтапной эволюции предшествующего ХЛЛ. В целом, эти исследования определили поражения, вызывающие RS, и поражения, связанные с риском ХЛЛ, а также выявили пути, которые нарушены при трансформации. Более того, были выявлены уникальные молекулярные подтипы RS, включая заболевание, характеризующееся глубокой нестабильностью генома с хромотрипсисом/хромоплексией и дупликацией всего генома.

Новые подходы к профайлингу, включая секвенирование одноклеточной ДНК и транскриптома биоптатов RS и бесклеточный профайлинг ДНК плазмы пациента, демонстрируют перспективность своевременной идентификации клонов RS и могут привести к неинвазивной идентификации и ранней диагностике RS.
 
Данный обзор обобщает последние научные достижения в области RS и поддерживает комплексное изучение геномики человека с моделированием на мышах, чтобы обеспечить углубленное понимание биологических основ трансформации. Эти недавние исследования имеют большое значение для разработки столь необходимых новых терапевтических стратегий для лечения этого все еще в значительной степени неизлечимого злокачественного новообразования.


 
Традиционно диагноз RS основывался на экспертной патоанатомической оценке адекватной биопсии ткани. Однако исследования показали, что частота ошибочного диагноза может достигать 20%. Кроме того, целенаправленная биопсия и клинический забор тканей остаются ограничением, а оценки на основе ПЭТ не всегда позволяют предсказать трансформацию, особенно при рецидивирующем/рефрактерном заболевании.

Таким образом, существует реальная возможность включить молекулярную диагностику наряду с клинической информацией, чтобы дополнить экспертную патанатомическую оценку.

Выявление генетических изменений при RS может в дальнейшем помочь клиницистам и патологоанатомам идентифицировать пациентов с RS или с риском развития RS. Кроме того, секвенирование генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV), которое позволяет различать клонально связанные и клонально неродственные RS, сопряжено с трудностями, учитывая необходимость в адекватных образцах ХЛЛ и RS, которые могут быть одновременно проанализированы для оценки наличия одной и той же последовательности IGHV.

Таким образом, недавняя идентификация определяющих генетических, метилирующих и транскриптомных особенностей клонально родственных RS обещает потенциальную методику, позволяющую надлежащим образом идентифицировать клонально неродственные и родственные RS независимо от ХЛЛ и примеси ДНК RS и без необходимости в исходном образце ХЛЛ.

Учитывая превосходный прогноз при клонально неродственном RS, это имеет значение для принятия терапевтических решений, таких как подходы к консолидации и трансплантация аллогенных стволовых клеток. Недавние научные достижения позволили добиться значительного прогресса в раскрытии основополагающих основ RS, включая идентификацию молекулярных путей трансформации, которые сходятся в общих путях NOTCH1, повреждениях ДНК, IRF-сигнальные пути, MYC-сигнальные пути, MTORC1-сигнальные пути, модификация хроматина, клеточный цикл и PI3K-сигнальные пути.

Эти последние данные дают надежду на то, что дальнейшее понимание нарушенных процессов, лежащих в основе трансформации, может привести к лучшему пониманию таргетируемых альтераций и терапевтических уязвимостей, а также к максимизации стратегий по внедрению инноваций в существующие подходы к диагностике и выявлению. Интеграция генетики, транскриптомики и метилирования, а также углубленное понимание микросреды опухоли RS и более глубокие механистические исследования на мышиных моделях могут выделить факторы, лежащие в основе ответа и резистентности к исследуемым методам лечения, и обеспечить дальнейшее понимание новых стратегий лечения RS.

 
Рисунок 1. Новое понимание синдрома Рихтера:

 
Рисунок 2. Генетические изменения и вовлечённые клеточные пути синдрома Рихтера:

 
Рисунок 3. Рассматриваемые терапевтические подходы при синдроме Рихтера:

 
Рисунок 4. Потенциал по обследованию на синдром Рихтера:

Подробнее смотрите в прикрепленном файле

Автор обзоров мировой медицинской периодики на портале MedElement - врач общей практики, хирург Талант Иманалиевич Кадыров.

---

Посмотреть другие обзоры