Болезнь Данона: от генетических причин и молекулярных дефектов до терапевтических достижений (Disease-a-Month, декабрь 2025 г.)

05 декабря 2025 г. в журнале Disease-a-Month опубликована статья "Болезнь Данона: от генетических причин и молекулярных дефектов до терапевтических достижений".
 
Болезнь Данона (DD) представляет собой редкое и сложное Х-сцепленное заболевание, характеризующееся гипертрофической кардиомиопатией, ухудшением состояния скелетных мышц и когнитивными нарушениями.

По своей сути, заболевание связано с мутациями в гене LAMP2 (лизосомально-ассоциированный мембранный белок 2), которые приводят к критическому дефициту LAMP-2, в частности изоформы LAMP-2B.

Эта потеря дестабилизирует нормальный аутофагический клиренс, приводя к накоплению дисфункциональных аутофагических вакуолей, которые в конечном итоге нарушают клеточный гомеостаз. Хотя точное моделирование всего спектра симптомов DD остается сложной задачей, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, специфичные для конкретного пациента, и инновационные модели на животных с дефицитом LAMP-2 позволили получить ценную информацию о молекулярных и клеточных основах заболевания.

Недавние исследования убедительно указывают на дисфункцию и фрагментацию митохондрий как на ключевые факторы, способствующие прогрессированию заболевания, что позволяет нам выйти за рамки только лизосомальных дефектов для понимания DD. Эти механистические открытия вдохновили на новые терапевтические направления, и генная терапия стала особенно многообещающим кандидатом, основанным на обнадеживающих доклинических результатах и продолжающихся клинических исследованиях.

В дальнейшем более глубокая интеграция молекулярных знаний с терапевтическими инновациями будет иметь важное значение для разработки эффективных стратегий, направленных на борьбу с многогранной патологией DD и улучшение результатов лечения больных. В этом обзоре авторы представляют всесторонний анализ DD, уделяя особое внимание его генетическим и молекулярным основам, в частности роли дефицита LAMP-2 в нарушении аутофагии и целостности митохондрий.

Авторы критически оценивают экспериментальные модели, которые позволили нам лучше понять патогенез DD. Кроме того, авторы обсуждают новые терапевтические стратегии с акцентом на генную терапию и другие инновационные подходы, направленные на восстановление клеточного гомеостаза и смягчение кардиомиопатии и нервно-мышечных симптомов.
 
Рисунок 1. Схематический обзор патологии при болезни Данона и ее ключевых клинических характеристик.
 
Рисунок 2. Схематический обзор эпидемиологической, географической и половой картины болезни Данона.
 
Рисунок 3. Генетическая структура гена LAMP2, специфичный для изоформы альтернативный сплайсинг и соответствующие белковые домены.
 
Рисунок 4. Схематический обзор различных функций изоформы белка LAMP2.
 
Рисунок 5. Схематическое изображение мутаций гена LAMP2 при болезни Данона и их влияния на функцию нормального белка по сравнению с мутантным.
 
Таблица 1. Краткое описание LAMP2 в лизосоме: функции и локализация.
 
Таблица 2. Мутации LAMP2 по вариантам, подтипам и распределению экзонов.
 
Детали во вложенной статье

Автор обзоров мировой медицинской периодики на портале MedElement - врач общей практики, хирург Талант Иманалиевич Кадыров.